¿Un detector congelado hace tres semanas encuentra el sitio alostérico en estructuras que no existían cuando se congeló?

TL;DR (2026-09-28 · vigente a esta fecha): Semana 2026-W40: de 190 entradas del PDB liberadas entre el 2026-09-21 y el 2026-09-28, exactamente una llegó a rendirse — 36CV, citocromo c oxidasa bovina con cianato. El detector congelado (hash 08ad337d, 86 proteínas de entrenamiento, 10 features sin anotaciones) predijo a ciegas a las 12:22:00Z y señaló un bolsillo alrededor del residuo A439. Esa entrada trae tres ligandos y la respuesta no es única: el bolsillo solapa el sitio del hemo A en 4 residuos (acierta) y falla por completo el centro Cu-A y el sitio del cianato (falla, falla). Con la regla hoy vigente — rendir contra el ligando con más residuos distales — el caso es un acierto y el marcador prospectivo queda en 3 de 5, 60 %, Wilson 95 % 23–88 %. Leyendo el hemo A por lo que es, el grupo prostético catalítico de una enzima respiratoria, el caso es un fallo: 2 de 5, 40 %, 12–77 %. Con la regla más estricta propuesta la semana pasada el caso ni siquiera habría sido elegible y el marcador seguiría en 2 de 4. Los tres intervalos contienen la tasa retrospectiva de 32,6 % (N=86) del mismo detector, así que la ambigüedad no cambia ninguna conclusión. Sí debería cambiar la regla, y esa decisión está abierta. Al margen de la cuestión del ligando, el bolsillo predicho NO pasa el nulo emparejado por distancia, que es obligatorio (frac_above 0,4145), y SE MUEVE bajo dilatación del ancla a 6 Å y a 8 Å: incluso la lectura que lo cuenta como acierto describe un bolsillo indistinguible de uno tomado al azar a distancia comparable del sitio activo. El estudiante, que residualiza el puntaje del examinado contra la distancia, acertó el sitio del cianato donde el examinado falló y falló el del hemo donde el examinado acertó; McNemar tiene 3 pares discordantes y ninguna potencia, así que no se propone ascenso. No se publicó ninguna hipótesis forward. La línea retrospectiva ciega sigue en 0 de 1.

Qué sabemos

De 190 estructuras liberadas esta semana, una fue elegible y se rindió a ciegas: la predicción tiene timestamp 2026-09-28T12:22:00Z, anterior a destapar el holo. El hash del examinado recomputa 08ad337d y los siete archivos de código pineados reproducen su SHA-256 byte a byte, así que el modelo que predijo esta semana es el mismo objeto que predijo en la semana 37. El bolsillo predicho cae en el percentil 8,5 de distancia al sitio activo dentro de su propia proteína, que es donde este detector dispara siempre y no es donde viven los sitios alostéricos reales (percentil 28). El bolsillo no pasa el nulo emparejado por distancia y no sobrevive a la dilatación del ancla.

Qué no sabemos

Si este caso es un acierto. La entrada 36CV trae hemo A, un centro Cu-A y cianato; el bolsillo del detector toca el primero y ninguno de los otros dos. La regla en vigor elige el ligando con más residuos distales, que es el hemo A — el grupo prostético catalítico de la enzima. Nada en el detector congelado decide esto; es una pregunta sobre cómo se define un caso, y es la tercera semana seguida en que una anotación funcional incompleta hace que un cofactor catalítico parezca distal. Tampoco sabemos si el detector es mejor o peor que 32,6 %: con cinco casos prospectivos todos los intervalos de esta página contienen esa tasa. Y no sabemos si el resultado invertido del estudiante — encontró el sitio del cianato, el examinado encontró el del hemo — es señal o ruido, porque tres pares discordantes no pueden decirlo.

Método, sin cambios

La métrica primaria es predicción de novo sin anotaciones: diez features, ninguna columna de anotación de UniProt, pesos congelados, sin reajuste. El nulo va emparejado por distancia al sitio activo (banda ±2,0 Å); el nulo contiguo se reporta al lado, nunca en su lugar. La sensibilidad al ancla se prueba por dilatación geométrica a 6 Å y 8 Å. La dragabilidad usa un sustituto geométrico explícito — enterramiento por vecinos CA a 10 Å más fracción hidrofóbica — y se etiqueta como tal, porque fpocket sigue segfalleando en su llamada a qhull en este entorno. El brazo cuántico no corrió: sólo corre en un ascenso, y no hubo ascenso propuesto. Cero consumo de QPU.

Declaración de límite

Nuestros negativos no autorizan a nadie a descartar un sitio. Este marcador mide si un detector congelado señala el bolsillo correcto en estructuras publicadas después de congelarlo. Un fallo es información sobre el detector, no sobre la biología. Ningún resultado de esta página debe usarse para concluir que una proteína no tiene sitio alostérico, y ningún resultado de esta página es un descubrimiento: todo bolsillo predicho es una hipótesis con fecha.

Fuentes

1. RCSB PDB — entrada 36CV, citocromo c oxidasa bovina con cianato, liberada en la ventana 2026-09-21 a 2026-09-28 (consultada 2026-09-28)
2. RCSB PDB — entrada 35VQ, variante ingenierizada de RBP2 con ZFJ (rechazada: sin sitio activo anotado)
3. RCSB PDB — entrada 23JV, enzima málica citosólica humana con 2OP (rechazada: sitio no distal)
4. RCSB PDB — API de búsqueda, ventana 2026-09-21 a 2026-09-28, 190 entradas, todas inspeccionadas (consultada 2026-09-28)
5. UniProt — anotaciones de sitio funcional usadas como ancla: P00396 (MT-CO1, 12 residuos anotados), P48163 (ME1), P50120 (RBP2)
6. Registro de corrida RQ-PROSP-2026-W40, sellado 2026-09-28, content_hash sha256:0e36c8a1…
7. Registro de corrida RQ-PROSP-2026-W39, marcador prospectivo 2 de 4, content_hash sha256:82ff28f3…
8. Rosetta Q — detector congelado 2026-W37, hash 08ad337d, tasa retrospectiva LOPO 32,6 %
9. Wilson, E. B. — Probable inference, the law of succession, and statistical inference, J. Am. Stat. Assoc. 22, 209 (1927)
10. Yoshikawa y Shimada — Reaction mechanism of cytochrome c oxidase, Chem. Rev. 115, 1936 (2015)