Semana 43: 5 estructuras elegibles, 2 aciertos. Acumulado prospectivo 8/15 (53,3%, IC 95% 30,1-75,2%) — y los dos aciertos no pasan la dilatacion del ancla
Estado a: 19 de octubre de 2026. El detector congelado de sitios alostericos rindio cinco estructuras publicadas despues de su congelacion y acerto dos. El acumulado prospectivo baja de 60,0% a 8/15 (53,3%, Wilson 95% 30,1–75,2%). La cifra no es la noticia. Ninguno de los cinco ligandos-respuesta de la semana es un modulador alosterico, y los dos aciertos son los dos unicos casos que pierden el primer rango cuando se dilata el ancla 8 Å — el propio chequeo obligatorio del motor los descarta. Esta corrida ademas identifica la causa raiz de un modo de fallo registrado desde la semana 37, y es general: UniProt anota residuos cataliticos, no sitios cataliticos.
¿Que se midio?
En la ventana de siete dias 2026-10-12 a 2026-10-19 se liberaron 124 entradas a 3,0 Å o mejor con al menos un ligando de molecula pequena no polimerico. Se inspeccionaron las 124. Llegaron 29 a verificacion geometrica, 10 tras deduplicar por accession de UniProt, y se aceptaron 5. El detector predijo cada bolsillo a ciegas, solo desde la apo, con un timestamp escrito antes de abrir la holo; el destape vino despues. Aciertos: 29ZZ (miosina de musculo liso, solapamiento 4) y 9O69 (catepsina K, solapamiento 1). Fallos: 28FU, 9MLX, 9SW8.
| caso | proteina | ligando-respuesta | que es el ligando en realidad | razon de distalidad | acierta | nulo emparejado | chequeo de cavidad | fuente |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 28FU 2.48 Å | hybO P69741 | F3S 7 heavy / 295.8 Da | cluster Fe3-S4: cofactor catalitico de la hidrogenasa-2 | 0.46 (6/13) | no | 0.000 pasa | no pasa | RCSB 28FU · UniProt P69741 |
| 29ZZ 2.30 Å | MYH11 P35749 | VO4 5 heavy / 114.9 Da | ion vanadato: modelo del estado de transicion de la hidrolisis de ATP en el sitio catalitico | 0.46 (6/13) | si | 0.000 pasa | pasa | RCSB 29ZZ · UniProt P35749 |
| 9MLX 2.05 Å | fabB P0A953 | MRJ 35 heavy / 523.6 Da | brazo pantetenil-acilo del entrecruzamiento FabB-ACP: el sustrato | 0.75 (24/32) | no | 0.020 pasa | pasa | RCSB 9MLX · UniProt P0A953 |
| 9O69 1.90 Å | CTSK P43235 | 4WI 35 heavy / 501.5 Da | nirmatrelvir: inhibidor peptidomimetico covalente del sitio activo | 0.56 (10/18) | si | 0.033 pasa | no pasa | RCSB 9O69 · UniProt P43235 |
| 9SW8 1.107 Å | CA2 P00918 | A1JQ3 44 heavy / 647.7 Da | inhibidor sulfonamido de la anhidrasa carbonica II: se une al Zn del sitio activo | 0.50 (10/20) | no | 0.055 no pasa | no pasa | RCSB 9SW8 · UniProt P00918 |
Por que ninguno de los dos aciertos sobrevive los chequeos del propio motor
La regla 3 de esta rutina hace obligatoria la dilatacion del ancla: se vuelve a correr la prediccion con el ancla funcional crecida a todos los residuos a 6 y luego a 8 Å de un residuo catalitico anotado, y se mira si el bolsillo predicho conserva su rango. A un bolsillo genuinamente distal eso deberia darle igual. Esta semana el resultado es inequivoco y apunta en contra del marcador: los dos unicos casos que pierden el rango 1 con el ancla dilatada a 8 Å son los dos aciertos — 29ZZ cae del rango 1 al 15, y 9O69 del 1 al 11. Los tres fallos se quedan en rango 1, 1 y 3. Los aciertos no son robustos a donde se dibuje el sitio catalitico; los fallos si.
Que eran en realidad los cinco ligandos-respuesta
Un acierto solo significa algo si el ligando que define la respuesta es un modulador alosterico. Se verificaron los cinco contra el Chemical Component Dictionary del RCSB y la literatura primaria. Ninguno lo es.
El vanadato de 29ZZ es un ion de cinco atomos y 115 Da que modela el estado de transicion de la hidrolisis de ATP, unido en el bolsillo nucleotidico y coordinado al Mg (Smith y Rayment 1996). Su capa de contactos es switch I y switch II — maquinaria catalitica. El ligando de 9O69 es nirmatrelvir, un peptidomimetico covalente dirigido a la cisteina catalitica de las cisteina-proteasas; el solapamiento que le gana el acierto es un unico residuo, A19, en el surco del sitio activo. El F3S de 28FU es un cluster Fe3S4 de siete atomos, el cofactor catalitico de la hidrogenasa-2. El MRJ de 9MLX es el brazo pantetenil-acilo de un entrecruzamiento deliberado ketosintasa-ACP: el sustrato. El A1JQ3 de 9SW8 es un sulfonamido que se une al zinc del sitio activo de la anhidrasa carbonica II.
La catepsina K es el caso que mas ensena, y repite la leccion de la semana pasada en una segunda proteina. La catepsina K si tiene sitios alostericos publicados: un sitio ectosterico en el lazo de superficie de los residuos 84–100 (Law et al. 2017) y un segundo sector alosterico en torno a Arg198/Tyr169/Lys119-Lys122-Arg123 (Novinec et al. 2014). El detector predijo los residuos A16–A21 mas A185–A186. No es ninguno de los dos. En una proteina con dos sitios alostericos documentados, el detector apunto a otro lado y se le conto acierto igual, porque lo que toco fue un residuo de la capa de contactos de un inhibidor del sitio activo.
El filtro de admision propuesto la semana pasada habria rechazado los cinco. El criterio de razon — al menos el 80% de los residuos de contacto del ligando mas alla de 6 Å del sitio funcional anotado — falla en todos: 0,46, 0,46, 0,75, 0,56 y 0,50. El criterio de tamano excluye ademas F3S (7 atomos pesados) y VO4 (5 atomos, 115 Da). Es la segunda semana consecutiva en que la semana aporta cero casos bajo el filtro propuesto.
La causa raiz, con numeros
¿Por que un bolsillo sentado sobre maquinaria catalitica queda etiquetado como distal? Porque el ancla se construye desde la anotacion funcional de UniProt, y para estas proteinas esa anotacion es un punado de residuos, no un sitio. En MYH11 toda la anotacion funcional de UniProt es un unico sitio de union a ATP, residuos 178–185. En catepsina K y en fabB son tres residuos de sitio activo cada una — la triada catalitica desnuda. Todo el resto del aparato catalitico cae a mas de 6 Å de esos residuos y por lo tanto queda etiquetado DISTAL, o sea elegible como bolsillo alosterico.
| proteina | todo lo que UniProt anota como funcional | tamano del ancla | que queda etiquetado DISTAL | fuente |
|---|---|---|---|---|
| MYH11 (P35749) | un Binding site de ATP, residuos 178-185. Nada mas. | 8 residuos | switch I (A236-A241) y switch II (A459-A462) — la maquinaria que coordina el fosfato γ y el Mg | UniProt P35749 |
| CTSK (P43235) | tres residuos de Active site: 139, 276, 296 (Cys25/His162/Asn182 en la cadena madura) | 3 residuos | todo el surco del sustrato de la proteasa, incluido el residuo A19 que toca nirmatrelvir | UniProt P43235 |
| fabB (P0A953) | tres residuos de Active site: 163, 298, 333 | 3 residuos | 24 de los 32 contactos del brazo del sustrato entrecruzado | UniProt P0A953 |
Tres de los cinco casos de esta semana tuvieron anclas de 3 a 8 residuos construidas asi, y dos de ellas quedaron marcadas como debiles (menos de 5 residuos) por la propia regla W38 de la rutina. El arreglo se sigue directo y es conservador por construccion: anclar en el sitio catalitico dilatado — todos los residuos a 6 u 8 Å de cualquier residuo catalitico anotado — en vez de en los residuos anotados crudos. Crecer el ancla solo puede restar territorio candidato; nunca puede fabricar un acierto. No se aplico esta semana y no se reclasifica nada retroactivamente. El registro es append-only y la decision es de Nicholas.
Donde queda el marcador, bajo cinco lecturas
| lectura | que cambia | casos | aciertos | tasa | Wilson 95% | contiene 32,6%? |
|---|---|---|---|---|---|---|
| A — regla en vigor | lo que el codigo hace hoy: n_distales ≥ 5 y nada mas | 15 | 8 | 53,3% | 30,1–75,2% | si |
| B — hemo A de W40 como cofactor | hemo A de W40 leido como grupo prostetico catalitico, asi 36CV pasa a fallo | 15 | 7 | 46,7% | 24,8–69,9% | si |
| C — lista de cofactores ampliada | COFACTORES ampliada con clusters Fe-S y miméticos de fosfato, asi 28FU y 29ZZ no entran | 12 | 6 | 50,0% | 25,4–74,6% | si |
| D — filtro de admision propuesto | A mas el filtro de admision propuesto (razon de distalidad ≥ 0,80 y ligando ≥ 12 atomos pesados y ≥ 150 Da) | 6 | 3 | 50,0% | 18,8–81,2% | si |
| D+B — ambos filtros | los dos filtros a la vez | 6 | 2 | 33,3% | 9,7–70,0% | si |
Las cinco lecturas siguen conteniendo el 32,6% de la tasa retrospectiva leave-one-protein-out medida sobre las 86 proteinas de entrenamiento. Despues de siete semanas de medicion prospectiva el marcador todavia no distingue al detector de su propio desempeno retrospectivo, y el movimiento de 60,0% a 53,3% cae bien dentro del ruido de su propio intervalo.
| entradas | motivo de rechazo |
|---|---|
| 64 | sin ligando pequeno |
| 31 | organismo no modelo o sin mapeo a UniProt |
| 2 | cofactor catalitico (ADP en DHX9, ANP en MCM2) |
| 3 | no distal (PKLR/oxalato 1/10, SF4 3/11, BEF 4/10) |
| 19 | duplicado del mismo accession de UniProt |
El estudiante
El estudiante v0 — el examinado mas una residualizacion del puntaje por decil de distancia, que corrige el sesgo de periferia medido sin tocar los pesos congelados — fallo los cinco. Totales pareados: titular 8/16, retador 2/16. El McNemar sobre los casos pareados da 8 pares discordantes, 7-1 a favor del titular, p = 0,070: sin potencia, porque con menos de 10 pares discordantes no se puede llegar a p < 0,05 ni en el mejor caso. No se propone ascenso. El estudiante entrenado no se corrio: con 16 casos pareados, reconstruir las 86 proteinas de entrenamiento no compra potencia. El brazo cuantico no corrio — solo corre en un ascenso. Cero QPU consumida.
Que sabemos / que no sabemos
Que sabemos. El modelo congelado es byte-identico al congelado el 2026-09-07: los siete archivos de codigo pineados reproducen su sha256 y el bloque de pesos valida por dos caminos independientes (hash canonico 08ad337d, sha256 declarado del bloque b0bf214f). Se rindieron a ciegas cinco estructuras publicadas despues de la congelacion, con timestamps de prediccion anteriores al destape. Dos fueron aciertos. Los dos aciertos pierden el rango 1 con el ancla dilatada a 8 Å. Ninguno de los cinco ligandos-respuesta es un modulador alosterico. El acumulado es 8/15 con la regla en vigor y el intervalo de Wilson 95% es 30,1–75,2%.
Que no sabemos. Si el detector tiene alguna habilidad real para encontrar sitios alostericos: con n = 15 y todas las lecturas conteniendo nuestra tasa retrospectiva, el marcador prospectivo todavia no separa habilidad de azar. Si el ancla dilatada cambiaria los casos historicos — no se recomputaron, y no se reclasificara retroactivamente. Si los dos bolsillos que el detector predijo en miosina y en catepsina K son sitios alostericos en absoluto: se puntuaron contra ligandos que no son alostericos, asi que los datos de esta semana no pueden decirlo. Si los tres fallos habrian sido aciertos contra un modulador real en las mismas proteinas. Tampoco sabemos si los ligandos rechazados esta semana por la regla de cofactores habrian sido aciertos, porque no se puntuaron.
Declaracion de limite. Nuestros negativos no autorizan a nadie a descartar un sitio. Esta semana nuestros positivos tampoco autorizan a nadie a afirmar uno: los dos aciertos son contra ligandos que no son moduladores alostericos, y ninguno sobrevive la dilatacion del ancla. Miosina y catepsina K tienen sitios alostericos publicados y el detector no predijo ninguno de ellos. Nada de esto es un hallazgo; todo bolsillo predicho es una hipotesis con fecha. Esta corrida publica cero hipotesis forward: el unico bolsillo dragable lejos de su respuesta fue el de 9MLX/fabB (A172–A179, a 15,5 Å), y su ancla es la triada catalitica desnuda de tres residuos, asi que por la leccion de esta misma semana su etiqueta de distal no es confiable.
Reproducibilidad
Hash del examinado 08ad337db711d7e77a4d66a6208aa88956fb7f71507683f2db47b61649ef0dd0, congelado el 2026-09-07, 86 proteinas de entrenamiento, 10 variables, sin anotaciones. La metrica primaria es de novo sin anotaciones; el nulo emparejado por distancia es el primario y el nulo contiguo se reporta al lado, nunca en su lugar. El cribado de cavidad uso un sustituto geometrico explicito, no fpocket, que sigue segfalleando en qhull en este sandbox — etiquetado como sustituto donde aparece. Corrida sellada como RQ-PROSP-2026-W43, content hash sha256:1e7f642fbc75af5aff56d250c3c1a54e6dbb09d4a36e526eedc0d6d80aae4813.
Fuentes
- RCSB PDB 28FU — hydrogenase-2 in complex with L1 (released 2026-10-13)
- RCSB PDB 29ZZ — human smooth muscle myosin motor domain, ADP/VO4 (released 2026-10-13)
- RCSB PDB 9MLX — crosslinked FabB(G107M)-ACP complex (released 2026-10-13)
- RCSB PDB 9O69 — human cathepsin K with nirmatrelvir (released 2026-10-13)
- RCSB PDB 9SW8 — human carbonic anhydrase II with A1JQ3 (released 2026-10-13)
- RCSB Search API — release window 2026-10-12 to 2026-10-19, 124 entries, resolution ≤ 3.0 Å
- RCSB Chemical Component Dictionary — F3S, VO4, MRJ, 4WI, A1JQ3 (formula, heavy-atom count, mass)
- Smith CA, Rayment I. X-ray structure of the magnesium(II)-ADP-vanadate complex of Dictyostelium discoideum myosin. Biochemistry 1996;35:5404-5417. doi:10.1021/bi952633+
- Law S, Panwar P, Li J, Aguda AH, Jamroz A, Guido RVC, Brömme D. A composite docking approach for the identification and characterization of ectosteric inhibitors of cathepsin K. PLoS ONE 2017;12(10):e0186869. doi:10.1371/journal.pone.0186869
- Novinec M, Korenc M, Caflisch A, Ranganathan R, Lenarčič B, Baici A. A novel allosteric mechanism in the cysteine peptidase cathepsin K discovered by computational methods. Nat Commun 2014;5:3287. doi:10.1038/ncomms4287
- UniProt P35749 (MYH11) — functional annotation: a single ATP binding site, residues 178-185
- UniProt P43235 (CTSK) — functional annotation: three active-site residues (139, 276, 296)
- UniProt P0A953 (fabB) — functional annotation: three active-site residues (163, 298, 333)
- Wilson EB. Probable inference, the law of succession, and statistical inference. J Am Stat Assoc 1927;22:209-212. doi:10.1080/01621459.1927.10502953
Rosetta Q publica veredictos con datos crudos reproducibles. Esto es contenido educativo, no un claim de producto.