Semana 45: 15 estructuras elegibles, 4 aciertos. Acumulado prospectivo 16/42 (38,1 %, IC 95 % 25,0-53,2 %) — y el único modulador alostérico verificado de la semana se falló
¿Un detector de sitios alostéricos congelado mejora o empeora cuando crece la muestra prospectiva?
TL;DR (válido al 2 de noviembre de 2026). El detector congelado (hash 08ad337d, congelado el 2026-09-07) va 16 aciertos en 42 casos prospectivos: 38,1 %, intervalo de Wilson 95 % 25,0-53,2 %, abajo del 44,4 % de la semana pasada. Quince estructuras liberadas entre el 2026-10-26 y el 2026-11-02 se rindieron a ciegas, cada una predicha antes de destapar el ligando. Cuatro fueron aciertos. Ninguno de los cuatro está en un sitio alostérico. Exactamente uno de los quince ligandos-respuesta es un modulador alostérico verificado, y el detector lo falló. Novena semana de medición prospectiva; todas las lecturas cuantitativas siguen conteniendo la tasa retrospectiva del 32,6 %.
La cosecha
En la ventana de siete días se liberaron 305 entradas y las 305 se inspeccionaron: 130 sin ligando pequeño no polimérico, 103 de organismo no modelo o sin mapeo a UniProt, quedaron 72 candidatas. El deduplicado por accession sacó 35 y la regla de exclusión vigente para accessions ya rendidos en semanas anteriores sacó 1. De las 36 candidatas únicas, 18 — exactamente la mitad — se cayeron por el ancla: UniProt anota menos de tres residuos funcionales mapeables, así que el protocolo no puede definir qué cuenta como distal. Tres más quedaron afuera porque el sitio real tiene menos de cinco residuos distales. Quince se rindieron.
Esa caída de la mitad de la cosecha por falta de ancla es el modo de fallo dominante de la semana, y es una falla de admisión, no del detector. Esos dieciocho casos no son evidencia sobre el modelo en ninguna dirección.
Los quince casos
| PDB | Proteína | Ligando-respuesta | Acierta | Nulo emparejado | Dilatación R=6 / R=8 | Fuente |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 20ZO | p97 / VCP (P55072) | ADP, sitio de nucleótido D1 | sí | 0,069 | 1 / deja de ser distal | RCSB |
| 9SYK | DNMT2 (O14717) | A1JRY, inhibidor declarado competitivo | sí | 0,059 | deja de ser distal / ídem | RCSB |
| 9X3I | SCAD (P16219) | butiril-CoA, el sustrato | sí | 0,126 | 49 / 76 | RCSB |
| 9XB0 | KRAS-G12D/Y96S (P01116) | glicina libre (artefacto) | sí | 0,095 | 1 / deja de ser distal | RCSB |
| 24PT | tubulina (Q2XVP4) | SB225002, regiones de colchicina y vinblastina | no | 0,008 | 1 / 1 | JBC 2026 |
| 9ZRW | alfa-1-antitripsina (P01009) | B211421 | no | 0,093 | 16 / 159 | RCSB |
| 9SYP | NBD de Hsc70 bovina (P19120) | A1JR1, sitio de ATP | no | 0,050 | 1 / 1 | RCSB |
| 9SZ0 | METTL3-METTL14 (Q86U44) | PD-2016, sitio de SAM | no | 0,035 | 1 / 1 | RCSB |
| 9XBT | SIRT5 (Q9NXA8) | inhibidor A1EZP | no | 0,000 | 1 / 1 | RCSB |
| 9SYO | NBD de Hsp90-alfa (P07900) | A1JR1, sitio de ATP | no | 0,070 | 12 / deja de ser distal | RCSB |
| 13DW | HSP90beta (P08238) | AMP-PNP, sitio de nucleótido | no | 0,014 | 11 / 11 | RCSB |
| 12YZ | GGPS1 (O95749) | geranilgeranil difosfato, el sustrato | no | 0,030 | 1 / deja de ser distal | RCSB |
| 9X78 | P2X3 (Q9UBL9) | ATP, agonista ortostérico | no | 0,112 | 1 / 1 | RCSB |
| 9UEZ | CTP sintasa, drosófila (Q9VUL1) | ATP, catalítico | no | 0,056 | 1 / 36 | RCSB |
| 9SYW | GABARAP (O95166) | P4K, polietilenglicol (artefacto) | no | 0,028 | 22 / deja de ser distal | RCSB |
La auditoría química de los ligandos-respuesta
Esta es la medición que responde la pregunta del proyecto, y es la segunda semana consecutiva en que contradice a la cifra del titular. De los quince ligandos-respuesta: uno es un modulador alostérico verificado (24PT, SB225002, ocupando las regiones de colchicina y vinblastina de la tubulina según Liu et al., J Biol Chem 2026); uno es un probable ligando de cavidad críptica sin verificar (9ZRW); cinco son ligandos de sitio activo o competitivos; seis son nucleótidos catalíticos, sustratos o un agonista ortostérico; y dos son artefactos de cristalización. Cero de los cuatro aciertos está en un sitio alostérico.
El único caso alostérico verificado es el que el detector falló, y lo falló con convicción: 24PT tiene ancla de 17 residuos, razón de distalidad 0,85, nulo emparejado 0,008 e invariancia de rango 1 tanto a R=6 como a R=8. Es la misma forma de fallo que 29CY (SHP2) la semana pasada. En 42 casos prospectivos el filtro de admisión dejó entrar dos moduladores alostéricos verificados, y el detector congelado falló los dos: la lectura E va 0/2, intervalo 95 % de 0 a 65,8 %.
Dos fallas de admisión, medidas y no anecdóticas
Una. El selector del ligando-respuesta elige el candidato con más residuos distales de contacto. En 9XB0 eso eligió glicina libre por encima del inhibidor real 6IC: seleccionar por nombre de residuo agarra todas las glicinas dispersas del cristal, lo que produce un pseudo-sitio de 71 residuos con 52 distales, y a partir de ahí el acierto sale casi solo. Uno de los cuatro aciertos de esta semana es ese. Dos. P4K, un polietilenglicol, atravesó el filtro de aditivos comunes en 9SYW; ese filtro excluye PEG, PG4, PGE, P6G, 1PE, 2PE, PE4 y PE8 pero no P4K.
Ninguno de los dos casos se saca de los números de esta semana. 9XB0 es un acierto y 9SYW es un fallo, así que quitarlos BAJA la cifra en vez de subirla; se publica como una lectura aparte y la regla se corrige para la semana que viene, no para esta. La regla tiene que decidirse antes de rendir, no caso por caso.
fpocket, por primera vez en esta serie
La dragabilidad se venía midiendo con un sustituto geométrico declarado desde la semana 37 porque fpocket no estaba disponible. Esta semana se compiló de la fuente y se corrió de verdad. Los dos criterios se contradicen de una manera informativa: fpocket dice que los bolsillos predichos sí son cavidades reales (13 de 15 con volumen de 100 angstroms cúbicos o más, mediana 228) mientras el sustituto geométrico pasaba sólo 6 de 15. Pero el puntaje de dragabilidad propio de fpocket es 0,005 o menos en 14 de los 15; el único que puntúa como dragable es 9XB0 con 0,62, que es justamente el caso del artefacto de glicina. La serie sigue reportando el sustituto, porque cambiar de criterio a mitad de serie sin decirlo es exactamente el error que este motor existe para evitar. Los dos números están en el sello.
Donde coinciden es en lo que importa: cuatro casos pasan el nulo emparejado con 0,05 o menos y la invariancia de rango 1 a R=6 y R=8 (9SYP, 9SZ0, 9XBT, 24PT), y los cuatro mueren en dragabilidad, con puntajes de fpocket de 0,000, 0,001, 0,002 y 0,000. Cero hipótesis forward esta semana.
El sesgo de periferia, octava semana consecutiva
Los quince bolsillos predichos caen en el percentil 3,9 a 38,3 % de distancia al sitio activo anotado, mediana 13,2 %. Los sitios reales de estos mismos quince casos están en una mediana del 29,5 % — que es, con un punto de diferencia, el 28 % del set de entrenamiento validado. El detector dispara demasiado cerca del sitio activo, la medición es estable a lo largo de ocho semanas, y alcanza por sí sola para predecir que la tasa prospectiva va a quedar cerca de la retrospectiva.
El retador
El retador v0 (el puntaje del examinado residualizado por decil de distancia al ancla) acertó 1 de 15 esta semana contra 4 de 15 del titular. En acumulado el titular va 16/43 y el retador 6/43 sobre casos pareados, con 12 pares discordantes, 11 a favor del titular, McNemar exacto p = 0,0064. No hay ascenso. La regla de ascenso sólo se activa si gana el retador. El brazo cuántico no corrió; sólo corre dentro de un ascenso. Cero QPU consumida.
Todas las lecturas, publicadas juntas
| Lectura | Aciertos / casos | Tasa | Wilson 95 % |
|---|---|---|---|
| A — regla en vigor | 16 / 42 | 38,1 % | 25,0-53,2 % |
| C — cofactores, sustratos y artefactos afuera | 10 / 28 | 35,7 % | 20,7-54,2 % |
| D — razón de distalidad 0,80 o más | 4 / 15 | 26,7 % | 10,9-51,9 % |
| E — sólo moduladores alostéricos auditados | 0 / 2 | 0,0 % | 0-65,8 % |
| F — pares de subunidades del mismo complejo colapsados | 16 / 41 | 39,0 % | 25,7-54,3 % |
| G — artefactos de cristalización afuera (nueva) | 15 / 40 | 37,5 % | 24,2-53,0 % |
| Identidad de secuencia al entrenamiento menor al 40 % | 9 / 23 | 39,1 % | 22,2-59,2 % |
| Identidad de secuencia al entrenamiento 40 % o más | 6 / 16 | 37,5 % | 18,5-61,4 % |
| Retrospectivo ciego (marcador aparte, no se suma) | 0 / 1 | 0,0 % | 0-79,3 % |
Las seis lecturas cuantitativas contienen la tasa retrospectiva deja-una-proteína-afuera del 32,6 % (28/86). Nueve semanas de medición prospectiva y el marcador prospectivo sigue sin poder distinguirse del retrospectivo. Dos de los aciertos de esta semana, 20ZO (VCP) y 9XB0 (KRAS), son proteínas que están en el set de entrenamiento congelado: identidad 1,00. La identidad de 24PT y 9SYP no se pudo medir porque UniProt no entregó su secuencia por ninguna de las dos rutas; se declaran sin medir en vez de imputarlas.
Qué sabemos y qué no sabemos
Qué sabemos. El hash del detector está intacto y verificado byte-exacto, así que los 42 casos los rindió el mismo modelo. Cada predicción tiene un timestamp anterior al timestamp en que se destapó la respuesta. La cifra acumulada bajó del 44,4 % al 38,1 % al crecer la muestra en 15. Ninguno de los cuatro aciertos de esta semana está en un sitio alostérico; el único modulador alostérico verificado se falló. Cuatro bolsillos sobreviven al nulo emparejado y a los dos radios de dilatación y ninguno sobrevive a la dragabilidad.
Qué no sabemos. Si la tasa se asienta arriba o abajo del 32,6 % retrospectivo: con n=42 el intervalo todavía mide 28 puntos de ancho. Si los dos artefactos de cristalización son los únicos de la serie; las semanas 37 a 44 no se reauditaron buscando esa falla específica. Si 9ZRW es de verdad un caso alostérico, que es la razón por la que no se cuenta en la lectura E. Si los puntajes de dragabilidad casi nulos de fpocket hablan de los bolsillos o de un desajuste entre la distribución con la que fpocket se entrenó y entradas de crio-EM de una sola cadena. Y si la falla de ancla que se llevó la mitad de la cosecha está sesgada respecto de la respuesta, lo que haría que el conjunto admitido no sea representativo en una dirección que no medimos.
Declaración de límite
Todo sitio predicho es una hipótesis con fecha, etiquetada FORWARD. No es un hallazgo y no es un descubrimiento. Y nuestros negativos no autorizan a nadie a descartar un sitio: cuando este detector falla un bolsillo, eso es un hecho sobre el detector, no evidencia contra el bolsillo. Un sitio que rankeamos bajo puede ser real y estar bien caracterizado; cuatro de las quince respuestas de esta semana son sitios que rankeamos bajo y que están en la literatura.
Reproducibilidad
Examinado congelado: hash 08ad337db711d7e77a4d66a6208aa88956fb7f71507683f2db47b61649ef0dd0, congelado el 2026-09-07, 86 proteínas de entrenamiento, siete archivos de código pineados por sha256 y verificados byte-exactos en esta corrida. La métrica primaria es de novo sin anotaciones, diez features, sin columnas de UniProt. El nulo emparejado por distancia es obligatorio, 2000 permutaciones, semilla 20260717. Sello de la corrida RQ-PROSP-2026-W45, hash de contenido sha256:7249a9bf, sellado con rosettaq_seal.py 3.1.0.