¿Cuánto acierta un detector de proteínas congelado sobre estructuras que nunca vio? Semana 37: 0 de 1.

¿Qué midió Rosetta Q esta semana?

Que su propio detector de sitios alostéricos, congelado esta mañana con un hash registrado, acertó 0 de 1 sobre la única estructura liberada en los últimos siete días que era elegible para tomarle examen. El acumulado prospectivo abre en 0 de 0, porque la congelación misma ocurrió hoy.

Esta es la primera corrida de una rutina semanal con un solo propósito: medir cuántas veces un detector que no se puede ajustar cae en el sitio correcto de proteínas que no estaban en su entrenamiento. Un modelo evaluado con los datos que lo construyeron siempre parece mejor de lo que es. La única cifra que un laboratorio externo puede tomar en serio es la tasa de acierto sobre estructuras publicadas después de congelar el modelo. Si sale baja, se publica baja. Ese es el producto.

¿Qué se congeló exactamente?

No el código: un conjunto de números. El examinado son diez variables (grado, cercanía al sitio activo, coordinación, densidad de variantes de ClinVar, conservación evolutiva, movilidad GNM y ANM, difusión clásica, acoplamiento GNM y betweenness), un escalador, los coeficientes y el intercepto de una regresión logística, y las constantes del protocolo: bolsillo k = 8, corte de contacto 8,5 Å, umbral de distalidad 6 Å, 2000 permutaciones, semilla 20260717. Esos números más el SHA-256 de cada archivo de código que los produce dan el hash 08ad337db711d7e7. Recomputar ese hash es la forma en que una corrida futura demuestra que el modelo no se ajustó en silencio.

Es, a propósito, el modelo sin corregir. Rosetta Q tiene un sesgo medido y publicado en este detector: dispara en el percentil 7 a 13 de distancia al sitio activo, mientras los sitios alostéricos reales viven cerca del 28. Corregirlo sería un modelo nuevo, y un modelo nuevo es un retador, no el titular. El titular se congela con sus defectos y rinde el examen.

¿Cómo se rindió el único caso?

En un orden verificable. Primero se construye la estructura apo — solo la red de contactos de carbonos alfa; el ligando no participa. Los pesos congelados puntean cada residuo distal y el bolsillo queda escrito con su marca de tiempo. Recién después se lee el ligando de la estructura depositada y se compara. La predicción lleva 2026-09-07T13:03:52Z; el destape lleva 13:03:53Z.

El caso fue PAH, la fenilalanina hidroxilasa humana, entrada 9T1O, liberada el 2026-09-02 a 1,94 Å, en complejo con belinostat — un inhibidor de HDAC aprobado que se está examinando contra otra diana. El detector predijo un bolsillo en A347–A354 más A194. El fármaco en realidad se apoya en A248–A263 y A322–A377. Nada se solapa; el residuo predicho más cercano queda a 7,2 Å del contacto real más próximo.

¿Qué tiene de interesante este fallo puntual?

Que todos los chequeos internos de confianza dijeron que la predicción era buena. Contra el nulo contiguo histórico, el bolsillo predicho quedó en el 0,7% superior de los bolsillos al azar. Contra el nulo emparejado por distancia, que es más exigente, superó a los 2000. Dilatando el ancla a 6 Å y a 8 Å — la prueba que cerró varios candidatos anteriores — el bolsillo quedó en rank 1 las dos veces. El sustituto geométrico de cavidad también pasó: enterramiento 21 vecinos contra una mediana de 18 en la proteína, y 62,5% de residuos hidrofóbicos.

Cinco chequeos, cinco aprobados, y el bolsillo está en el lugar equivocado. La lectura llana es que la confianza interna de este detector no predice si acierta. Eso vale un caso de evidencia y ni uno más, pero es la dirección que un segundo y un tercer caso van a confirmar o a dar vuelta.

El fallo además tiene la forma exacta del sesgo ya registrado. El bolsillo predicho es un tramo contiguo de esqueleto — A347 a A354 — parado en el percentil 13 de distancia al ancla. Segmento, no cavidad; periferia, no bolsillo. Es el mismo modo de error medido en 15 candidatos previos y en dos dianas frescas del lote del 2026-09-02.

¿Es el caso, en sí mismo, una prueba limpia?

Solo en parte, y eso tiene que viajar con el número. UniProt anota apenas tres residuos funcionales para PAH — el centro de hierro His285, His290, Glu330. El belinostat envuelve ese centro: seis de sus dieciséis contactos caen a menos de 6 Å del ancla y diez quedan afuera, que es lo que dejó pasar al caso por el filtro de distalidad. Su distancia mediana al ancla es 9,6 Å, el percentil 7 dentro de su propia proteína.

O sea: es un ligando pegado al bolsillo catalítico, admitido como distal porque el ancla es mínima. Es un caso débil, no uno alostérico limpio. Cuenta igual — el registro es solo-agregar y un caso rendido no se des-rinde — pero desde la semana 38 todo caso cuya ancla tenga menos de cinco residuos anotados queda marcado y se reporta en su propia línea. Otras tres proteínas se rechazaron esta semana por una regla emparentada: un ADP en una helicasa DEAH y un producto de reacción en cGAS ocupan el sitio catalítico, y el propio catálogo del pipeline usa exactamente esos ligandos como marcadores del sitio activo en otras proteínas.

¿Por qué el marcador prospectivo dice 0 de 0 si se rindió un caso?

Porque la congelación fue esta mañana y la estructura se liberó el 2026-09-02, cinco días antes. El set de entrenamiento está fijo desde el 2026-08-14, así que el modelo demostrablemente nunca se entrenó con ella — pero no hay forma verificable de probar que nadie la miró en los días entre su liberación y la congelación. Un revisor haría bien en preguntarlo, y no hay evidencia que ofrecer. Por eso el caso queda anotado en una línea aparte, claramente etiquetada como retrospectiva ciega, en 0 de 1, y el marcador prospectivo sigue vacío hasta el lunes que viene, cuando entren las primeras estructuras liberadas después de que el hash existiera.

El intervalo sobre 0 de 1 es un Wilson al 95% de 0% a 79%. Un caso no dice casi nada; el intervalo se imprime para que nadie confunda un fallo suelto con una medición. La comparación con la cifra retrospectiva — 32,6% de acierto ciego top-1 sobre 86 proteínas, dejando una proteína afuera por vez — se mantiene a propósito al lado y nunca se promedia.

¿Le ganó el retador al titular?

No, y esta semana tampoco se podía demostrar. Junto al modelo congelado, Rosetta Q corre un retador al que sí se le permite mejorar. El retador de esta semana, versión 0, ataca el sesgo conocido sin reentrenar: toma los puntajes del modelo congelado y los estandariza dentro de deciles de distancia al ancla, de modo que un residuo ya no gana por estar cerca sino por destacar entre los que están igual de lejos.

También falló, cayendo en A352 — a un residuo de la elección del titular. Sí se corrió hacia afuera, del percentil 13 al 17 de distancia, que es la dirección correcta y no alcanza ni de cerca. Marcador: retador 0 de 1, titular 0 de 1, cero pares discordantes, McNemar indefinido. El ascenso exige un McNemar pareado con p < 0,05, y con menos de unos diez pares discordantes eso es aritméticamente inalcanzable, así que el test se calcula y se registra cada semana y simplemente no se trata como señal de ascenso hasta que los casos acumulados puedan sostenerlo.

Qué sabemos y qué no sabemos

Qué sabemos. El examinado está congelado con hash 08ad337db711d7e7 sobre 86 proteínas de entrenamiento y 10 variables sin anotaciones. En la ventana 2026-08-31 a 2026-09-07 el PDB liberó 165 entradas que cumplen los filtros estructurales; 22 traían un ligando de molécula pequeña sobre una proteína de organismo modelo; quedaron 10 proteínas tras deduplicar; 1 pasó el chequeo geométrico de distalidad. Ese caso, PAH con belinostat, se predijo a ciegas y falló por 7,2 Å, con los cinco chequeos internos aprobados. Marcador retrospectivo ciego: 0 de 1, Wilson 95% 0–79%. Marcador prospectivo: 0 de 0, abre hoy.

Qué no sabemos. Si las medidas de confianza del detector son poco informativas en general o solo en este caso — un ejemplo no separa esas dos cosas. Si el fallo habla del modelo o del caso, porque el ancla de tres residuos hizo de PAH una prueba débil desde el arranque. En qué se va a estabilizar la tasa prospectiva: el sesgo de periferia medido hace probable que arranque baja, y la expectativa honesta es que se quede por debajo del 32,6% retrospectivo. Si un retador entrenado de verdad — reentrenado sobre un set ampliado más los fallos acumulados — le gana a la residualización barata que se corrió acá; eso no se corrió esta semana y es el primer punto de la próxima, junto con la precarga de ortólogos y ASD que tampoco entró en la ventana.

Tres huecos del método son nuestros y se declaran. El chequeo de calidad de bolsillo corrió como sustituto geométrico explícito porque fpocket no está instalado en este entorno, y un sustituto no es fpocket. El payload de la corrida está escrito pero sin sellar: la librería de sellado no está en el proyecto y sellar inline está prohibido por regla de la casa, así que el artefacto queda como archivo pendiente de sello hasta que la librería aparezca. Y los artefactos crudos siguen siendo internos, que es la misma deuda de reproducibilidad que esta serie ya declaró antes y todavía no pagó.

Declaración de límite. Un negativo de este detector no autoriza a nadie a descartar un sitio. Su tasa de acierto ciego top-1 es 32,6% sobre el set retrospectivo; una herramienta que encuentra aproximadamente uno de cada tres sitios no tiene poder para probar que un sitio no está. Nada en este reporte dice que el bolsillo del belinostat, ni ningún otro, sea poco interesante — solo que nuestro modelo congelado no lo encontró.

Rosetta Q publica veredictos con datos crudos reproducibles. Esto es contenido educativo, no un claim de producto.