¿Un detector congelado de sitios alostericos encuentra sitios alostericos? Semana 44: 12 casos, 4 aciertos, y ninguno de los cuatro es un sitio alosterico.

TL;DR (valido al 26 de octubre de 2026). El detector congelado (hash 08ad337d, congelado el 2026-09-07) va 12 aciertos en 27 casos prospectivos: 44,4 %, intervalo de Wilson 95 % 27,6–62,7 %, abajo del 53,3 % de la semana pasada. Doce estructuras liberadas entre el 2026-10-19 y el 2026-10-26 se rindieron a ciegas; cuatro fueron aciertos. Despues auditamos qué es quimicamente cada ligando-respuesta. Exactamente uno de los doce casos es un sitio alosterico de verdad — 29CY, el latch alosterico de SHP2, atacado de forma covalente sobre lisinas — y el detector lo fallo con solapamiento cero, aunque SHP2 esta en su propio set de entrenamiento de 86 proteinas y los 14 residuos del sitio real son distales. Los otros once ligandos-respuesta son inhibidores de sitio activo, cofactores cataliticos, un pigmento estructural y un lipido de membrana. Ninguno de los cuatro aciertos es un sitio alosterico: dos son sulfamatos sobre el zinc catalitico de las anhidrasas carbonicas XII y XIII, uno es clorofila a del fotosistema II, uno es un polianion de 1 kDa en cGAS. Dos de esos cuatro ademas mueren bajo los chequeos que la propia rutina tiene obligatorios: 31FD no pasa el nulo emparejado por distancia (0,3405) y cae al rango 32 bajo dilatacion del ancla; 22UK cae al rango 7 a R=6 A y deja de ser distal a R=8 A. El retador va 5/28 contra 12/28 del titular: no hay ascenso. Las cuatro lecturas cuantitativas del marcador siguen conteniendo nuestra tasa retrospectiva de 32,6 %. Cero hipotesis forward publicadas. Cero QPU consumida.

La cifra, de cinco maneras

El marcador se reporta bajo cada regla de admision que tenemos sobre la mesa, porque cuales casos entran mueve el numero mas que el detector. La lectura A es la regla que esta en vigor. La lectura E es nueva de esta semana: deja solo los casos cuyo ligando-respuesta es, por auditoria quimica, un modulador alosterico y no un ligando de sitio activo, un cofactor o un lipido.

Que es realmente cada ligando-respuesta

Un caso cuenta como acierto cuando el bolsillo top-1 predicho toca al menos un residuo de la capa de contactos del ligando. Eso hace que la quimica del ligando sea todo el juego. Aca esta, caso por caso.

El unico caso alosterico de verdad, y el fallo

29CY es SHP2 humana (PTPN11) con un fragmento covalente sobre lisinas del latch alosterico — la misma region donde se une SHP099, el sitio alosterico mejor caracterizado de la fosfatasa y la base de los inhibidores alostericos que hoy estan en clinica. El caso es lo mas favorable que puede ser un caso prospectivo: el ancla tiene 9 residuos anotados, los 14 residuos del sitio real son distales (razon de distalidad 1,00) y la proteina esta en el set de entrenamiento del detector. El detector congelado predijo en otra parte, y su prediccion era estable: rango 1 bajo dilatacion del ancla tanto a R=6 A como a R=8 A. No fallo porque el caso fuera ambiguo. Fallo con conviccion.

Que sabemos y que no sabemos

Que sabemos. Sobre 27 estructuras publicadas despues de congelar el modelo, el bolsillo top-1 del detector toca el ligando-respuesta 12 veces (44,4 %, 27,6–62,7 %). Ese intervalo contiene nuestra propia tasa retrospectiva leave-one-protein-out de 32,6 %, asi que despues de ocho semanas de medicion prospectiva seguimos sin poder distinguir las dos. Sabemos la quimica de cada ligando-respuesta de los 12 casos de esta semana, y sabemos que solo uno es un modulador alosterico. Sabemos que el detector fallo ese. Sabemos que los bolsillos predichos siguen cayendo en el percentil 5–19 % de distancia al sitio activo (mediana 12,6 %) mientras los sitios alostericos reales de nuestro set validado viven cerca del percentil 28 % — el sesgo de periferia que medimos en agosto, ahora en su septima semana consecutiva.

Que no sabemos. No sabemos la tasa de acierto del detector sobre sitios alostericos propiamente dichos, porque nuestro filtro de admision no los selecciona: en 27 casos admitio exactamente un modulador alosterico auditado. No sabemos si las cuatro lecturas cuantitativas se separarian del 32,6 % con N mas grande, porque n=27 es chico. No sabemos si los dos aciertos en anhidrasas carbonicas significan algo: el mismo detector, en la misma familia, fallo la anhidrasa carbonica II la semana pasada. No sabemos si un ancla catalitica dilatada arreglaria el problema de admision, porque ese cambio esta propuesto y no aplicado, y necesita una decision humana antes de tocar el marcador.

Declaracion de limite. Estas son predicciones prospectivas de un modelo congelado contra estructuras que nunca vio, y nada de lo que hay aca autoriza a nadie a descartar un sitio. Un fallo de este detector es evidencia sobre este detector, no evidencia de que un sitio no sea alosterico. Nuestros negativos no autorizan a nadie a descartar un sitio.

Mecanica

El examinado es un conjunto de pesos congelados (10 features de novo, ninguna de anotacion) con hash 08ad337d; sus siete archivos de codigo pineados verificaron byte-exactos contra sus sha256 registrados antes de correr ciencia. La metrica primaria es de novo sin anotaciones. Cada caso lleva un nulo emparejado por distancia (banda ±2 A, 2000 permutaciones, semilla 20260717), un chequeo de dilatacion del ancla a R=6 y R=8 A computado con los mismos pesos congelados, y un chequeo de dragabilidad por un sustituto geometrico declarado (fpocket sigue segfalleando en qhull, asi que el sustituto se etiqueta como tal y nunca se reporta como fpocket). El timestamp de la prediccion ciega precede al del destape en todos los casos; los dos estan en el sello. El estudiante puede reentrenarse con lo que sea; nunca se publica como nuestra cifra. El ascenso exige que el retador gane en casos pareados con McNemar p<0,05, y esta semana el registro pareado va 12–5 para el titular con 9 pares discordantes (p=0,0391 a favor del titular). Hash de contenido de esta corrida: sha256:5a15a963ac62072b881a3f9aeb433641b980c71d5e7fa8f8f58ac0daa8709ba3.

Fuentes

1. RCSB PDB 29CY — SHP2 allosteric latch, covalent lysine targeting
2. RCSB PDB 29SV — carbonic anhydrase XII with a sulfamate
3. RCSB PDB 29SY — carbonic anhydrase XIII with a sulfamate
4. RCSB PDB 31FD — photosystem II from Arabidopsis thaliana
5. RCSB PDB 22UK — human cGAS with NF023
6. RCSB PDB 12WW — FGFR3 kinase domain with inhibitor
7. RCSB PDB 9SXG — PDGFRA T674I with AZD7762
8. RCSB PDB 9SXL — ERK2 with a 194 Da fragment
9. RCSB PDB 9TLF — human TDO2, heme
10. RCSB PDB 9YN2 — mouse RyR1 T4706M
11. RCSB PDB 9YO2 / 9YO3 — integrin a4b1 headpiece with firategrast
12. RCSB Chemical Component Dictionary — ligand chemistry for all 12 answer ligands
13. UniProt — functional site annotation used as the anchor
14. Chen et al. 2016, Nature 535:148–152 — SHP099 and the SHP2 allosteric site
15. RCSB PDB Search API — release-date window query