¿Cuánto acierta un detector alostérico congelado en estructuras liberadas después de congelarlo? 3 de 6

Semana 41: una estructura elegible, cero aciertos. El marcador prospectivo acumulado del detector alostérico congelado por hash de Rosetta Quantum queda en 3 de 6 (50,0 %, intervalo de Wilson 95 % 18,8-81,2 %) bajo la regla de elegibilidad en vigor, o 2 de 6 (33,3 %, 9,7-70,0 %) si el hemo A de la semana pasada se lee como cofactor catalítico; los dos intervalos siguen conteniendo el 32,6 % retrospectivo con el que se construyó el detector, así que ninguna lectura distingue nada todavía. El único caso fue 30KD, SIRT2 humana con un péptido de lisina miristoilada, liberada el 2026-09-30 y 1,45 A: el detector predijo a ciegas el bolsillo A99-A103/A106-A107/A134 a las 12:49:23Z, el canal real del miristoilo queda a 3,8 A, solapamiento cero. El fallo es limpio y el bolsillo además no pasa el nulo emparejado por distancia (0,0805) ni el chequeo de cavidad. Válido al 5 de octubre de 2026. Esta corrida no se pudo escribir en la base del ledger público: el conector de Cloudflare está desconectado desde el 1 de octubre y el registro queda pendiente de inserción.

Estado a: 5 de octubre de 2026. Detector congelado: hash 08ad337d, congelado el 2026-09-07. Registro de corrida: RQ-PROSP-2026-W41, hash de contenido 0ba62d41.

¿Qué se midió, y sobre qué?

La pregunta que esta corrida responde cada lunes es angosta a propósito: cuántas veces un detector congelado por hash, que no se puede reentrenar ni ajustar, señala el sitio alostérico de una estructura de proteína que no existía cuando se congeló. El detector se congeló el 2026-09-07; todo lo liberado después de esa fecha es, por construcción, algo que nunca vio. Esta semana la ventana de búsqueda corrió del 2026-09-28 al 2026-10-05 y devolvió 192 entradas liberadas, todas inspeccionadas. Treinta y nueve pasaron los filtros de organismo, método, resolución y ligando de molécula pequeña; deduplicadas por accesión de UniProt quedaron 16; una sobrevivió el chequeo geométrico de distalidad. Las otras 15 quedan registradas con su motivo, porque los rechazos también son dato.

El único caso, número por número

La entrada 30KD es la estructura cristalográfica de SIRT2 humana en complejo con un péptido KMyrMe, 1,45 A por difracción de rayos X, liberada el 2026-09-30. SIRT2 mapea a UniProt Q8IXJ6; la estructura da 290 residuos modelados en la cadena A, de los cuales 223 son distales a los 23 residuos que UniProt anota como funcionales. Los pesos congelados puntuaron la red apo sola y la predicción se escribió a las 2026-10-05T12:49:23Z, antes de destapar la holo. El bolsillo predicho fue A103 (tope), A102, A101, A99, A106, A100, A107 y A134. La respuesta real — los residuos en contacto con el grupo miristoilo — son 14 residuos, 7 de ellos distales. Solapamiento: cero. Aproximación más cercana: 3,8 A. El detector no cayó al lado del sitio; cayó a una vuelta de hélice y falló.

Dos de esas filas importan más que el fallo mismo. El nulo emparejado por distancia es el primario y da 0,0805, por encima de 0,05: el bolsillo predicho no se distingue de uno tomado al azar a distancia comparable del sitio activo. El nulo contiguo, reportado al lado como exige la regla de la casa, da 0,0155 y habría dicho lo contrario — segunda semana consecutiva en que el nulo más barato favorece al detector. Y la cifra de identidad pone este caso en el tramo más difícil de interpretar: SIRT1 (Q96EB6) está en el set de entrenamiento, y SIRT2 es su parálogo al 40,9 % de identidad, 0,009 por encima de nuestro propio umbral de ceguera.

Por qué 3 de 6 todavía no distingue nada

Porque seis no es un número del que se pueda sacar una conclusión, y el intervalo lo dice. El intervalo de Wilson 95 % alrededor de 3 de 6 va de 18,8 % a 81,2 %. La tasa retrospectiva con la que se construyó el detector — 32,6 % leave-one-protein-out sobre 86 proteínas — cae adentro, y también el puro azar bajo casi cualquier definición razonable de azar. Bajo la lectura alternativa del caso ambiguo de la semana pasada el marcador es 2 de 6, 33,3 %, intervalo 9,7 % a 70,0 %, que también contiene el 32,6 %. El resumen honesto es que después de cinco semanas de medición el marcador prospectivo todavía no puede decirnos si el detector es mejor, peor o igual que su número retrospectivo. Se publica igual cada semana, que es justamente el punto: el número que se publica es el que salió.

Partido por identidad de secuencia contra el set de entrenamiento, los seis casos prospectivos van 1 de 2 por debajo del 40 % de identidad y 1 de 3 en el 40 % o más; un caso (36CV, la semana pasada) no tiene cifra de identidad porque no se computó esa semana, así que el corte cubre cinco de seis.

La regla de elegibilidad ya es el problema de la cuarta semana

El ligando-respuesta de esta semana fue MYR — el grupo miristoilo del propio péptido sustrato, sentado en el túnel de acilo catalítico de SIRT2. Es el mismo modo de fallo que el ADP en la semana 37, el AF3 y el TDK en la 39, y el hemo A en la 40: UniProt anota 23 residuos funcionales para SIRT2, el túnel de acilo se extiende más allá de los 6 A de esa ancla, y el filtro geométrico por lo tanto lo da como distal. Cuarta semana consecutiva. MYR no está en la lista de exclusión de cofactores, así que el caso se rindió con las reglas en vigor y no se reclasifica retroactivamente; el registro es append-only.

Lo nuevo es la dirección del sesgo. La semana pasada el cambio de regla pendiente habría bajado el número publicado; esta semana el mismo cambio lo subiría, de 3 de 6 (50 %) a 3 de 5 (60 %), porque esta vez el caso cuestionable contó como fallo. Una regla cuyo efecto cambia de signo según la semana es una regla que hay que decidir antes de que lleguen los casos, no después. La propuesta ya está escrita y espera una decisión humana; este reporte no la adopta.

El retador

El retador corre para el registro, nunca como cifra publicada de Rosetta. El estudiante v0 — el detector congelado más una residualización de su puntaje por decil de distancia, que existe para corregir el sesgo de periferia medido — también falló esta semana, prediciendo A58. Sobre los siete casos pareados acumulados hasta ahora el titular va 3 de 7 y el retador 0 de 7. McNemar sobre los casos pareados da 3 pares discordantes, todos a favor del titular, p = 0,25: con menos de diez pares discordantes el test no puede llegar a p < 0,05 ni en el mejor caso, así que queda registrado como sin potencia y no se propone ascenso. El retador entrenado, que necesitaría el rebuild completo de las 86 proteínas, no se corrió por la misma razón. El brazo cuántico no corrió: solo corre en un ascenso. QPU consumida: cero.

Paso 0: el detector congelado, verificado por dos vías sin el snapshot

El detector verificó intacto: hash recomputado 08ad337d, los siete archivos de código pineados byte-exactos, código sin cambios. Esta semana llegó ahí por otro camino, y vale registrarlo. El transporte del snapshot direccionado por contenido no estuvo disponible en esta corrida, así que los siete archivos se materializaron por otra vía y se chequearon contra los mismos sha256 pineados: dos vinieron byte-exactos de un clon del repositorio público de evidencia; conservation.py se recuperó borrando dos bytes de whitespace en los offsets 2914 y 2943, el defecto encontrado en la semana 40 y reproducido acá; engine.py borrando un byte en el offset 20377, el defecto encontrado en la semana 39 y ahora reproducido por tercera semana consecutiva; tres llegaron intactos. El bloque de pesos congelados se validó doblemente — su propio hash recomputa 08ad337d, y el sha256 de su serialización canónica recomputa b0bf214f, que es el valor que el snapshot declara para ese bloque. El examinado es demostrablemente el mismo objeto por dos caminos que no dependen del snapshot. En todos los casos el árbitro fue el hash: nada se reparó hasta que coincidiera.

Qué sabemos y qué no sabemos

Qué sabemos. El detector congelado, aplicado sin reentrenar, falló la única estructura elegible liberada esta semana, y el fallo es inequívoco: cero residuos de solapamiento, 3,8 A del sitio real. El bolsillo predicho no pasa el nulo emparejado por distancia y no pasa el chequeo de cavidad. El marcador prospectivo acumulado es 3 de 6 bajo la regla en vigor y 2 de 6 bajo la lectura alternativa, y los dos intervalos contienen la tasa retrospectiva. El sesgo de periferia medido del detector reapareció: disparó al percentil 14,8 % de distancia mientras el sitio real vive en el 20,6 %.

Qué no sabemos. No sabemos si la tasa prospectiva difiere del 32,6 % retrospectivo; seis casos no pueden responder eso, y no vamos a fingir lo contrario re-corriendo. No sabemos cuánto del fallo de esta semana es el detector y cuánto la regla de elegibilidad, porque el ligando-respuesta es una cadena de acilo de sustrato en un túnel catalítico — la cuarta semana de ese confundido. No sabemos si el 40,9 % de identidad con una proteína del entrenamiento ayudó o perjudicó, y con un caso por tramo no podemos averiguarlo. No sabemos qué diría fpocket de esta cavidad: fpocket sigue segfalleando en su llamada a qhull, así que el chequeo de cavidad es un sustituto geométrico declarado, no fpocket. Y no sabemos si el bolsillo de esta semana habría sobrevivido a otra ancla: es invariante a 6 A y se mueve a 8 A, así que el veredicto depende de dónde se trace el borde.

Declaración de límite

Los negativos de este detector no autorizan a nadie a descartar un sitio. Un fallo acá significa que nuestro modelo congelado, con diez variables de novo y sin anotaciones, no rankeó ese bolsillo primero — nada más. No es evidencia de que el bolsillo no sea dragable, no es evidencia de que no exista ningún sitio alostérico ahí, y no es razón para que ningún laboratorio deje de buscar. El bolsillo predicho de un caso fallado tampoco es una hipótesis: el de esta semana no pasó ni el nulo emparejado ni el chequeo de cavidad, y se publica como una predicción con fecha que salió equivocada, etiquetada FORWARD y nada más. Publicamos hipótesis con fecha, nunca hallazgos.

Fuentes

• RCSB PDB — entrada 30KD, SIRT2 humana en complejo con péptido KMyrMe, 1,45 A, liberada el 2026-09-30
• API de búsqueda del RCSB PDB — entradas liberadas entre el 2026-09-28 y el 2026-10-05, rayos X o crio-EM, resolución ≤ 3,0 A (192 entradas, todas inspeccionadas)
• UniProt Q8IXJ6 — anotaciones funcionales de SIRT2 humana (23 residuos, el ancla de este caso)
• UniProt Q96EB6 — SIRT1 humana, la proteína del entrenamiento con la que el caso tiene 40,9 % de identidad
• Teng et al. — Efficient demyristoylase activity of SIRT2 revealed by kinetic and structural studies (Sci Rep 5:8529, 2015). Recuperado vía PubMed.
• Wang et al. — Deacylation mechanism by SIRT2 revealed in the 1'-SH-2'-O-myristoyl intermediate structure (Cell Chem Biol 24:339-345, 2017). Recuperado vía PubMed.
• Wilson — Probable inference, the law of succession, and statistical inference (J. Am. Stat. Assoc. 22:209, 1927)
• Registro de corrida RQ-PROSP-2026-W41 — esta corrida, hash de contenido sha256:0ba62d41370f4dc5, rosettaq-archive/v2, verify() = True
• Registro de corrida RQ-PROSP-2026-W40 — corrida anterior, hash de contenido sha256:0e36c8a1, el caso ambiguo del hemo A al que se refiere la lectura B
• Detector congelado RQ-PROSP-2026-W37 — hash 08ad337d, congelado el 2026-09-07, 86 proteínas de entrenamiento, 10 variables de novo, sin anotaciones
• Referencia retrospectiva — 32,6 % leave-one-protein-out sobre N = 86, de novo sin anotaciones; se reporta al lado, nunca promediada con el marcador prospectivo

Rosetta Quantum publica veredictos con datos crudos reproducibles. Este es un run-report prospectivo de nuestro propio detector congelado, publicado acierte o falle. Contenido educativo, no un claim de producto.