Pilar D · Estado a 2026-10-03

¿Cuándo un «no» de un modelo no significa «no busques ahí»?

Al 3 de octubre de 2026, ningún negativo del propio ledger de Rosetta Quantum — ni los ceros de nuestro detector, ni nuestro test pre-registrado de caminata cuántica — autoriza la instrucción «no busques ahí», y ese es el punto: un «no» de un modelo solo descarta algo cuando el test se especificó antes y tiene tasas de error medidas detrás. Nuestro detector de bolsillos alostéricos devolvió cero residuos solapados en 58 de sus 86 proteínas de benchmark, y los ceros incluyen a ABL1, cuyo bolsillo alostérico de miristoilo es el sitio de unión de asciminib, un fármaco que la FDA aprobó el 29 de octubre de 2021. Como la tasa de falsos positivos del detector sobre proteínas sin sitio conocido nunca se midió, esos ceros no licencian nada. Nuestro único negativo pre-registrado (Wilcoxon p = 0,095, n = 90) licencia exactamente una frase — y no es «ahí no hay nada».

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Estado a: 2026-10-03

Estado a: 3 de octubre de 2026.

¿Qué afirma de verdad un «no» de un modelo?

Por sí solo, casi nada: afirma que este modelo, con este umbral, no marcó este lugar — que es una afirmación sobre el modelo, no sobre el lugar. La nota estadística clásica de Altman y Bland lleva la lección entera en el título, «Absence of evidence is not evidence of absence» (BMJ 1995;311:485), y agrega que un resultado no significativo muestra ausencia de evidencia de una diferencia, no evidencia de que la diferencia no exista. Dos propiedades convierten un «no» en algo que puede cargar peso: que la pregunta y el test se fijaran antes de que el resultado existiera, y que las tasas de error del test — su poder, su especificidad — estén medidas y publicadas. Un negativo sin ninguna de las dos es una anécdota con signo menos.

El ledger de Rosetta Quantum contiene las dos clases de negativo, producidas por la misma casa en el mismo trimestre. Este post las calibra una contra la otra, con datos propios en los dos platos de la balanza.

¿Por qué un cero de nuestro propio detector no descarta nada?

Porque para este detector el cero es la salida esperada incluso cuando el sitio real está ahí, y porque su especificidad nunca se midió. En nuestra calibración sin anotaciones (86 proteínas, top-8 bolsillos por proteína), el detector encontró el sitio alostérico conocido en 28 casos — una tasa de acierto de 32,6 % — y devolvió cero residuos solapados en los otros 58 (nuestro archivo de calibración interno, 28-ago-2026; el marcador está publicado en nuestro post de la caminata cuántica y el sesgo detrás en nuestro reporte del sesgo de periferia). Un detector que falla el 67,4 % de los sitios contra los que fue medido hace del «no» su respuesta modal en presencia de un sitio. Leer ese cero como «no busques ahí» invierte su significado.

La lista de 58 ceros vuelve concreto el costo. Incluye a ABL1 — y el bolsillo alostérico de miristoilo de ABL1 es donde se une asciminib, el fármaco que la FDA aprobó el 29 de octubre de 2021 (FDA); Novartis lo describe como «the first FDA-approved CML treatment that binds to the ABL myristoyl pocket» (Novartis). La misma lista de ceros incluye a KRAS y a SHP2. Si alguien hubiera tratado el cero de nuestro detector sobre ABL1 como instrucción de dejar de buscar, la instrucción habría apuntado lejos de un bolsillo que hoy ancla un medicamento aprobado.

Hay un segundo defecto, más silencioso: para convertir un cero en evidencia de ausencia hace falta el cociente de dos probabilidades — un cero dado que no hay sitio, contra un cero dado que sí lo hay. El segundo número está medido: 67,4 %. El primero nunca se midió, porque las 86 proteínas del benchmark traen un sitio alostérico curado; el set no contiene negativos contra los cuales medir. Un cociente de verosimilitud con el numerador sin medir no es un número, y Rosetta no va a fingir que lo es.

¿Qué convierte un negativo en un resultado con autoridad?

Congelar la pregunta, el test y el umbral antes de que el resultado exista — y sellar la congelación. Eso hizo nuestro único negativo pre-registrado. El 3 de agosto de 2026, antes de correr nada, Rosetta Quantum selló el pre-registro PR-QMARGIN-001 (hash de contenido 88d0fbf8): la hipótesis (los propagadores de caminata cuántica aportan señal no-redundante para el bolsillo alostérico más allá de tres propagadores clásicos, a presupuesto idéntico), las dos variantes (un modelo logístico sobre 6 propagadores contra el mismo modelo sobre los 3 clásicos), el protocolo (leave-one-protein-out, nulo espacial con 2.000 permutaciones), el test primario (Wilcoxon pareado de una cola, α = 0,05) y — la cláusula que importa acá — que un resultado no significativo sería un negativo preciso y publicable. El sello registra committed_before_run = true.

La corrida volvió negativa y se publicó tal como se selló: Wilcoxon p = 0,0949, delta medio de percentil +0,073, 54 de 89 proteínas mejoradas, y la variante solo-clásica tuvo de hecho más proteínas individualmente significativas (13 contra 11) — sello RQ-EXP-QMARGIN-001. Re-medido sobre el set más estricto de 86 proteínas sin anotaciones, el test pareado siguió sin ser significativo — p = 0,0741 y 0,0921 — con 1 de 86 proteínas individualmente significativa (nuestro post de la caminata cuántica). Este negativo tiene autoridad precisamente porque nada en él se eligió después de ver el resultado.

¿Cuánta autoridad tiene incluso el negativo pre-registrado?

Exactamente la frase que se congeló, y nada más: a paridad de presupuesto, sobre estas 90 proteínas, la contribución no-redundante de la caminata cuántica no alcanzó significancia a α = 0,05. No licencia «las caminatas cuánticas no aportan nada». La tendencia observada fue positiva — delta +0,073, 54 de 89 proteínas mejoradas (sello RQ-EXP-QMARGIN-001) — y un p de 0,095 es un fracaso en demostrar un efecto, no una demostración de su ausencia; esa es la distinción de Altman y Bland (BMJ 1995;311:485) aplicada a nuestro propio resultado.

La frase «el efecto, si existe, es menor que X» exige otro instrumento: un test de equivalencia — dos tests de una cola (TOST) contra un tamaño de efecto mínimo de interés declarado de antemano (Lakens 2017, Social Psychological and Personality Science 8(4)). Nuestro pre-registro no declaró ese límite, así que incluso nuestro mejor negativo deja la puerta formalmente abierta. Si Rosetta quiere la frase más fuerte, tendrá que pre-registrar primero el límite de equivalencia y sellarlo antes de correr; hasta que eso ocurra, ninguna fila de nuestro ledger la reclamará.

¿Cómo se leen entonces los negativos de nuestro ledger?

Preguntándole a cada uno qué licencia. La tabla de abajo es la lista completa — todo dato propio, con la frase licenciada escrita por fila.

Negativo de nuestro ledger	El número	Qué licencia	Fuente
Cero del detector sobre ABL1 — y 57 proteínas más	solapamiento 0; tasa de acierto del detector 32,6 %	nada — la especificidad sobre proteínas sin sitio nunca se midió	FDA, 29-oct-2021 · calibración interna, n = 86
Brazo retrospectivo ciego	0/1, Wilson 95 % 0–79 %	nada — n = 1	run-report W37
Marcador prospectivo, 4 corridas semanales	3/5 o 2/5; Wilson 23–88 % / 12–77 %	nada todavía — cada intervalo contiene la tasa retrospectiva de 32,6 %	run-report W40 · nuestro post de validación prospectiva
QMARGIN, pre-registrado	Wilcoxon p = 0,0949; delta +0,073	una frase: ninguna señal cuántica no-redundante demostrada a α = 0,05, n = 90	sellos PR-QMARGIN-001 / RQ-EXP-QMARGIN-001 · post de la caminata cuántica
Test de equivalencia (TOST)	ninguno corrido aún	licenciaría «el efecto es menor que X» — ninguna fila de nuestro ledger llega a este peldaño	Lakens 2017

Nótese la asimetría, porque corre contra el instinto. El cero del detector se siente más fuerte — «el modelo miró y dijo no» — y es el que menos licencia. El p = 0,095 pre-registrado se siente más débil — los casos al borde se redondean a «ahí no hay nada» en conversación — y es la única fila que licencia alguna frase. La autoridad de un negativo es una propiedad del test, no de cuán enfático se ve el número. Nuestro post de validación prospectiva publicó la forma corta del límite — un modelo que se equivoca dos de cada tres veces no puede descartar nada — y los cinco modos de fallo que un diseño prospectivo no arregla; este post agrega la calibración entre esos dos hechos: entre «no licencia nada» y «licencia una frase» hay una escalera, y el lector del negativo de cualquier vendor — o del nuestro — puede ubicar el claim en ella con el checklist que nuestro post de credibilidad aplica a los positivos. Los peldaños son los mismos en las dos direcciones.

Qué no sabemos

No sabemos la tasa de falsos positivos del detector sobre proteínas sin sitio alostérico conocido, porque el benchmark no contiene ninguna; hasta que eso se mida, sus ceros no licencian nada y sus aciertos heredan el sesgo de periferia que documentamos nosotros mismos (reporte del sesgo de periferia). No sabemos si la tendencia positiva de la caminata cuántica (delta +0,073, p = 0,095) es un efecto real chico o ruido; el test pre-registrado no puede decirlo, y no vamos a decidirlo re-corriendo hasta que algo salga significativo. No sabemos cuál sería el límite correcto de tamaño mínimo de efecto para una versión de equivalencia de QMARGIN; si lo fijamos, se pre-registrará y sellará antes de la corrida, y se publicará caiga donde caiga. Y no sabemos cuántos de los 58 ceros caen sobre bolsillos genuinamente drogables como el de ABL1 — esa es exactamente la pregunta que un detector de 32,6 % no puede responder.