El nulo equivocado está inflando todo el campo: los sitios alostéricos son bolsillos contiguos, no residuos independientes
La pregunta
Alguien afirma que su método encuentra sitios alostéricos. ¿Cómo sabes que le ganó al azar?
La respuesta estándar es un percentil: tomas los residuos del sitio alostérico verdadero, miras en qué posición los rankeó el método entre todos los residuos distales, promedias, y comparas ese percentil medio contra 50. Si el sitio verdadero cae en percentil 70 y hay un centenar de residuos candidatos, el número se ve impresionante y el paper se escribe solo.
Esa comparación está mal, y está mal de una forma que hace que casi todos los métodos de este campo se vean mejores de lo que son.
Por qué el nulo habitual está roto
lo que la prueba habitual cada residuo es un sorteo independiente
supone → n_efectivo ≈ n_distal (cientos)
→ el error estándar queda diminuto
→ un corrimiento de 10 puntos sobre 50
se vuelve "significativo"
lo que un sitio UN bolsillo contiguo en el espacio 3-D
alostérico es → sus residuos se tocan entre sí
→ comparten el mismo entorno local de red,
el mismo enterramiento, el mismo grado,
lo mismo en todo
→ n_efectivo ≈ 1 bolsillo, no k residuosUn sitio alostérico no es una muestra aleatoria de residuos. Es un único objeto espacialmente conectado, y el puntaje de uno de sus residuos predice muy bien el puntaje de sus vecinos. Promediar k números correlacionados no te da la precisión de k independientes. Si supones independencia, el error estándar por el que divides es demasiado chico — por un factor que crece con lo correlacionado que esté el bolsillo.
La consecuencia no es sutil. Fabrica descubrimientos. Y, simétricamente, fabrica condenas: un método que cae bajo 50 queda marcado como significativamente anti-predictivo cuando en realidad es ruido.
El instrumento
hipótesis nula el bolsillo verdadero no está mejor ubicado, según el
ranking de este método, que cualquier otro bolsillo
distal contiguo del mismo tamaño
permutación se sortea un residuo distal como semilla
se toman sus k-1 vecinos distales más cercanos
(k = tamaño del sitio verdadero)
→ un bolsillo aleatorio con tamaño, contigüidad y
restricción distal apareados
2.000 permutaciones, semilla 20260717
variante pareada se puntúa la DIFERENCIA cuántico-menos-clásico contra
el mismo nulo. Mucha menos varianza: ambos propagadores
comparten grafo, residuo fuente y ventana temporal, así
que todo salvo el propagador mismo se cancela.
5.000 permutaciones × 18 configs de la rejilla congelada
aplicado a CTQW · difusión · GNM · ANM · betweenness · closeness
sobre KRAS G12C, BCR-ABL1 y miosina cardíaca
ground truth: los mismos sitios geométricos de
EXP-0007-013/014/015Todo acá queda fijo antes de mirar los datos: el cutoff (8,5 Å), la ventana (0,5–8,0), el umbral distal, la definición del sitio, el número de permutaciones y la semilla. La rejilla es la misma de 18 configuraciones congeladas que usamos desde el primer run molecular.
Qué le pasa a los números
El efecto aparente más grande de toda la matriz es ANM sobre BCR-ABL1, |z| = 4,64. Leído a través del supuesto de independencia eso es un p-valor de unas pocas partes por millón — un resultado, publicable, del tipo de número que hace que un método se adopte. Bajo el nulo correcto la misma medición da p = 0,85: el bolsillo verdadero queda cómodamente dentro de la distribución de bolsillos contiguos aleatorios. No pasó nada.
El mismo colapso nos pega a nosotros. Nuestra propia caminata cuántica sobre KRAS G12C se ve como z = −2,60, que bajo la prueba ingenua se leería como significativamente peor que el azar. Bajo el nulo contiguo es −1,02 — ruido sin gracia, en una matriz llena de ruido sin gracia.
El resultado honesto: nada es significativo, para nadie
Seis métodos × tres dianas, y el veredicto es uniforme.
Todos los p-valores de las dieciocho celdas caen entre 0,15 y 0,85. Ningún método separa el bolsillo alostérico verdadero de un bolsillo contiguo aleatorio del mismo tamaño en ninguna de las tres dianas. Eso incluye los baselines clásicos basados en estructura en los que este campo confía (GNM, ANM, betweenness, closeness), el propagador clásico de difusión, y nuestra caminata cuántica de tiempo continuo.
La prueba pareada es todavía más estricta, porque elimina la estructura compartida y pregunta solo si el propagador cuántico rankea mejor el bolsillo verdadero que el clásico sobre el mismo grafo, fuente y ventana. Sobre la rejilla congelada completa — 18 configuraciones por diana, 5.000 permutaciones cada una, 54 celdas en total — el número de celdas que alcanza p < 0,05 es cero:
KRAS G12C Δ medio −18,01 pts z̄ −1,19 0/18 configs a favor p̃ 0,85
BCR-ABL1 Δ medio −1,10 pts z̄ −0,17 10/18 configs a favor p̃ 0,49
miosina cardíaca Δ medio +5,84 pts z̄ +0,58 18/18 configs a favor p̃ 0,26
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0/54 celdas con p < 0,05La miosina cardíaca es el único lugar donde el lado cuántico va adelante en cada una de las configuraciones de la rejilla. Tampoco es significativo. Esa es la lectura honesta, y no la vamos a maquillar: un signo consistente a lo largo de 18 configuraciones correlacionadas de la misma diana es una observación, no dieciocho.
Cuántas dianas harían falta para zanjarlo
El tamaño de efecto de la miosina es d = +0,589. Si ese efecto es real, el número de dianas independientes necesarias para detectarlo es un cálculo directo:
dianas para p < 0,05 8
dianas para p < 0,01 16
tenemos 3
combinado sobre las tres dianas: d = −0,196, z de Stouffer = −0,34Es decir: el conjunto de validación del propio reto — tres dianas con efector co-cristalizado y un ground truth defendible — es demasiado chico para resolver la única señal que parece estar ahí. Eso no es un reclamo contra el reto. Es la medición, y va en el registro igual que iría cualquier resultado.
Por qué publicamos el instrumento en vez de un puntaje
Todos los competidores de este track van a reportar un número. La mayoría de esos números va a estar calculada contra un nulo que supone residuos independientes, porque esa es la convención, y la convención infla. Nuestra contribución no es otro número en esa pila — es el instrumento que te dice cuáles de los números de la pila son reales.
Lo corrimos primero sobre nosotros mismos, y nos quitó el resultado. Ese es el punto. Un instrumento de medición que solo apuntas a los demás no es un instrumento de medición; es un instrumento retórico. El valor de este nulo es precisamente que es indiferente a quién lo construyó.
Hay una segunda razón, más callada. Si hubiéramos corrido la prueba ingenua, nuestro número de KRAS habría salido z = −2,60 y habríamos tenido que publicar “nuestro método cuántico es significativamente peor que el azar”. El nulo correcto nos protege también de esa condena falsa — y aun así no encontramos nada. Ambos hechos están en el archivo.
Verifícalo tú mismo
Las salidas de permutación se publican crudas, no resumidas: spatial_null.json (sha256:3914def6…c08f61) y paired_null.json (sha256:43015a13…9664b3), junto con el harness paired_null.py (sha256:6f53f3a6…fdc88f) y spatial_null.py (sha256:61194e2e…d173c5) que las produjeron. El archivo del run EXP-0007-017 lleva content hash sha256:ff29769b…7a43df, está almacenado en triple copia y anclado a Bitcoin vía OpenTimestamps.
Vuelve a correrlo con la misma semilla y obtendrás las mismas 2.000 permutaciones. Cambia la semilla y los p-valores se moverán en el tercer decimal y en ningún otro lado. Apunta el instrumento a tu propio método y te tratará exactamente como nos trató a nosotros.