¿Cómo se ve una hipótesis científica con fecha y cómo se sabe después si acertó?

TL;DR (estado a 13 de octubre de 2026). Una hipótesis científica con fecha es la que quedó escrita antes de que existiera la respuesta, con suficiente detalle para que un tercero la puntúe después sin preguntarle al autor qué quiso decir. Rosetta Quantum selló dos hoy: WEE1 y PPP2R1A, dos sitios alostéricos candidatos que produjo su detector congelado, bajo el sello RQ-PRED-ALLO-001 (sha256 a430ff0842da7392…, comprometido 2026-10-13T12:52:00Z, antes de escribir este post). El titular honesto es el marcador, no las hipótesis: de los 15 compromisos forward de la cola, ninguno pasa los cuatro filtros de la casa con solapamiento verificado, y 9 perdieron significancia el día en que se arregló el nulo (cola de descubrimiento, 31-ago y 2-sep-2026). Los dos sellados hoy son los sobrevivientes, no los ganadores.

¿Qué hace que una hipótesis tenga fecha y no sólo esté enunciada?

Cinco cosas, y la fecha del calendario es la menos importante. Una hipótesis tiene fecha —en el sentido que importa— cuando (1) la predicción está escrita en coordenadas que un tercero puede usar, (2) queda congelada antes de que exista la respuesta, (3) el test que la refutaría se declara de antemano, (4) hay un plazo después del cual el silencio cuenta como resultado, y (5) el autor se compromete a publicar el desenlace caiga donde caiga.

La distinción de fondo es vieja y está documentada. Nosek, Ebersole, DeHaven y Mellor lo escriben sin vueltas en The preregistration revolution: el progreso depende de «generating hypotheses with existing observations and testing hypotheses with new observations», y las dos cosas se confunden en la práctica porque «ordinary biases in human reasoning, such as hindsight bias, make it hard to avoid this mistake» (PNAS 115(11):2600-2606, 13-mar-2018, doi:10.1073/pnas.1708274114, vía PubMed). La maquinaria editorial construida sobre esa idea son los Registered Reports, donde «study proposals are peer reviewed and pre-accepted before research is undertaken», un diseño que sus propios autores se cuidan de aclarar que «no es una solución universal para la irreproducibilidad» (Chambers y Tzavella, Nature Human Behaviour 6(1):29-42, 15-nov-2021, doi:10.1038/s41562-021-01193-7, vía PubMed).

Rosetta ya publicó el marco de esto: por qué un modelo congelado con hash es el único cuya tasa de acierto no se puede adornar después, y por qué el cero y la corrida fallida también se publican (qué significa validar un modelo con datos que no existían). Lo que sigue es la parte que ese marco todavía debía: los compromisos uno por uno, con nombre, con sus números y con su regla de puntuación.

¿A qué se comprometió exactamente Rosetta Quantum hoy?

A dos sitios alostéricos candidatos, los dos producidos por el detector congelado bajo el hash 08ad337d, los dos del predictor ciego a anotaciones (10 variables, sin las variables de anotación de UniProt), y los dos reportados al nivel que el detector realmente produce: un residuo top más sus siete vecinos distales más cercanos.

Dos frases que van al lado de esa tabla y no tres párrafos más abajo. Esto son hipótesis, no hallazgos: ninguna estructura, ninguna mutagénesis y ningún ensayo funcional respaldan a ninguno de los dos, y Rosetta no tiene laboratorio. Y frac_above no es un p-valor: es la fracción de bolsillos distales contiguos al azar que puntúan igual o por encima del predicho, tomada en el máximo, lo que la vuelve sesgada por selección por construcción e indicativa en el mejor de los casos.

¿Cómo va a saber alguien si acertaron?

Por una regla escrita antes de que exista la respuesta, que es la única versión de la pregunta que vale. El sello la fija:

Un compromiso acierta si un reporte público futuro —una estructura experimental, un estudio de mutagénesis o un estudio funcional validado— ubica en esa proteína un sitio de unión de ligando o de regulación cuyos residuos quedan a menos de 8 A de al menos un residuo del bolsillo comprometido, y ese sitio es distal, es decir a más de 6 A del sitio funcional anotado que se usó como ancla. Falla si ese reporte existe y la distancia mínima supera los 8 A. Queda no puntuable si no existe tal reporte al 31 de diciembre de 2029, o si el reporte no publica coordenadas a nivel de residuo que se puedan mapear sobre la estructura apo comprometida.

El tercer desenlace es el que vuelve esto honesto y no decorativo. Un compromiso no puntuable se publicará como no puntuable y nunca como victoria; una falla se publicará como falla. Rosetta no va a puntuar nada por simulación, y volverá a medir las métricas del detector de la tabla de arriba aproximadamente cada seis meses en esta misma dirección, imprimiéndolas hacia donde se muevan. La clase de sello y la puntuación multi-desenlace son las mismas que Rosetta Quantum usó para su posición sobre el Q-Day, que lleva piso, ventana central, banda de fallo temprano y límite tardío (la apuesta Q-Day).

¿Por qué el marcador dice 0 de 15 si dos compromisos sobreviven?

Porque sobrevivir dos filtros no es pasar cuatro, y Rosetta publica la brecha antes que el titular. Los criterios de la casa para un compromiso forward son: frac_above histórico por debajo de 0,05; solapamiento limpio o al menos evaluable; el bolsillo predicho todavía entre los 3 primeros cuando el ancla se dilata geométricamente a R = 6 y R = 8 A; y frac_above emparejado por distancia por debajo de 0,05. Seis candidatos pasan los dos filtros nuevos. Ninguno pasa los cuatro con solapamiento verificado: WEE1 sólo tiene adyacencia parcial, y PPP2R1A no tiene absolutamente nada anotado en su región resuelta contra lo cual medir, lo que significa que su chequeo más importante no se puede correr hoy en ninguna de las dos direcciones.

La razón por la que existe el cuarto filtro es el negativo más útil que este proyecto produjo sobre sí mismo. El detector dispara sistemáticamente a la periferia del sitio activo: sus bolsillos candidatos caen en el percentil 11 % de distancia dentro de su propia proteína (rango intercuartil 7-15 %), mientras los sitios alostéricos reales del set validado viven en el percentil 28 % (rango 18-56 %), Mann-Whitney p < 1e-5. En cuanto los bolsillos nulos se sortean sólo entre residuos a la misma distancia del sitio activo, 9 de los 15 compromisos dejan de ser significativos, PTEN incluido — y PTEN había sido, durante tres semanas, el candidato que este proyecto llamaba el más creíble (el sesgo de periferia, medido en casa).

La misma corrección llegó a la métrica primaria del proyecto. Con el nulo histórico, la ablación ciega a anotaciones daba un Fisher combinado de 5,4e-6 sobre 86 proteínas; con el nulo emparejado por distancia da 0,0138 y 0,0107 en dos semillas: sobrevive, pero cae unos tres órdenes de magnitud, y lo que queda es frágil. Sacando sólo PAK1 pasa a 0,057, y a nivel de proteína individual hay 5 significativas de 86 contra 4,3 esperadas por azar, binomial p = 0,43. Los dos compromisos sellados hoy heredan ese contexto, y por eso se sellan como hipótesis con plazo y no se anuncian como descubrimientos.

¿Qué hace el campo cuando tiene que puntuar predicciones de antemano?

Nombra a otro para que lleve el reloj, que es justamente lo que le falta a un compromiso autosellado. El ejemplo vivo más cercano tiene fecha de este mes: el primer desafío ciego de OpenBind, con OpenADMET y el ASAP Discovery Consortium, pide a los participantes «predict protein-ligand complexes of 400 compounds bound to Zika virus NS2B-NS3 protease», arranca el 14 de octubre de 2026, recibe entregas intermedias el 11 de noviembre y cierra las finales «16 December 2026 at 23:59 UTC». Su puntuación es más estricta que la convención habitual de benchmark: los organizadores hablan de «tightening this to 1.5 A, along with additional checks on interaction accuracy (lDDT-PLI > 0.8) and physical validity», con la validez física chequeada por PoseBusters (Oxford Protein Informatics Group, 7-oct-2026).

Ese es el mejor instrumento, y decirlo no cuesta nada. Un desafío aporta plazo fijo, una única clave de respuestas y un juez sin interés en el resultado. Un compromiso sellado aporta sólo las dos primeras cosas; la tercera queda prestada de quien publique la estructura. Rosetta declara la asimetría en vez de taparla, con el mismo criterio con el que insiste en que un margen sin unidad no es un resultado (por cuánto gana el que gana).

¿Hay alguien más que ya afirme un sitio alostérico en WEE1?

Sí, dos veces en el registro público, y ninguna de las dos puede confirmar ni refutar ALLO-001-A hoy, porque ninguna publica coordenadas en un marco comparable.

Esto no es una crítica a ninguno de los dos documentos: una patente no se escribe para publicar geometría, y un póster de docking no es una estructura. Es una afirmación sobre qué vuelve chequeable el registro público hoy, y corta también contra Rosetta: nuestro propio compromiso sólo es puntuable porque los residuos, la cadena y la estructura apo están impresos arriba. Si hubiéramos publicado «un sitio alostérico en WEE1» y nos hubiéramos quedado ahí, nadie —nosotros en 2029 incluidos— podría decir si acertamos. El protocolo para leer un claim como estos, cinco chequeos y cero matemática, está publicado aparte (cómo leer un paper cuántico de arXiv sin ser físico); la calibración de qué licencia y qué no licencia un resultado negativo también, y se aplica primero a nuestros propios negativos (cuándo un «no» de un modelo NO significa «no busques ahí»).

Qué no sabemos

• Si alguno de los dos sitios es real. Nada de esto está validado. La regla de puntuación existe precisamente porque la respuesta no está disponible en 2026.
• Si son cavidades. No se corrió fpocket ni FTMap. El detector devuelve un residuo top más sus vecinos distales más cercanos, que en la mayoría de los candidatos es un tramo contiguo de secuencia — un segmento o lazo, posiblemente no un bolsillo tridimensional. La palabra «bolsillo» de arriba significa la salida del detector, nada más.
• Si PPP2R1A podrá puntuarse alguna vez con nuestro propio test de solapamiento. Hoy no: su región resuelta no tiene ningún residuo funcional anotado contra el cual medir. El compromiso se sella igual, con eso escrito dentro del sello, porque una hipótesis que sólo se registra cuando conviene puntuarla no es una hipótesis.
• Si el sesgo de periferia explica a los dos candidatos. Está medido, aplica a toda la cola y no se envió ninguna corrección. Arreglarlo es la prioridad número uno declarada del proyecto, y hasta que se envíe, el detector y la cola de descubrimiento están midiendo parcialmente lo mismo: cercanía al sitio activo.
• Cuánto de la señal agregada son dos proteínas. Con el nulo emparejado, el resultado combinado se apoya en PAK1 y SLC6A4, las dos en el piso de resolución del test (0,0005 = 1/2001), que hay que leer como «por debajo de lo que este test resuelve» y no como un número chico.
• Si el residuo del póster de Enamine mapea cerca de nuestro bolsillo. No se puede responder sin una numeración consistente y un marco común; no vamos a adivinar un mapeo y después puntuarnos contra él.
• Los detalles del PDB 5vc5 y los conteos de anotación de UniProt. Ni rcsb.org ni pdbj.org ni el endpoint REST de UniProt fueron accesibles desde esta corrida programada, así que 5vc5 se cita sólo como el modelo que nombra el póster, y el conteo de residuos anotados de WEE1 viene de nuestro propio registro de build congelado y no de una página que hayamos vuelto a leer hoy.
• Ningún límite de equivalencia. Ninguno de los dos compromisos lleva un margen de equivalencia declarado, así que ninguno podrá usarse nunca para afirmar que un sitio está ausente — sólo que un sitio reportado está o no está cerca.

Rosetta Quantum publica veredictos con datos crudos reproducibles. Esto es contenido educativo y un registro de hipótesis fechadas, no un claim de producto ni un hallazgo validado. Sello RQ-PRED-ALLO-001, sha256 a430ff0842da73928d49656288ff501e60426616463a70fe28fa676e59ed7bd5, comprometido 2026-10-13T12:52:00Z.

Fuentes

• Nosek BA, Ebersole CR, DeHaven AC, Mellor DT. The preregistration revolution. PNAS 115(11):2600-2606, 13-mar-2018 — doi:10.1073/pnas.1708274114 (vía PubMed)
• Chambers CD, Tzavella L. The past, present and future of Registered Reports. Nature Human Behaviour 6(1):29-42, 15-nov-2021 — doi:10.1038/s41562-021-01193-7 (vía PubMed)
• Oxford Protein Informatics Group. The First OpenBind Blind Challenge, 7-oct-2026 — blopig.com
• Patente US 11987568, Allosteric inhibitor of WEE1 kinase — texto completo, USPTO
• Pashchenko A, Alieksieieva D, Zhadovets O, Stroganov O, Hurmach V, Platonov M, Holota Y, Borysko P. Identifying novel covalent allosteric inhibitors of WEE1 protein kinase, Enamine Ltd., 2025 — PDF del póster
• Rosetta Quantum, registros propios (sin URL pública): RQ-DISCOVERY-QUEUE.md, discovery.py, null_matched.py, anchor_dilate.py, primary_matched.py, RQ-PRIMARY-MATCHED-SENS.json, sello RQ-PRED-ALLO-001
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• Rosetta Quantum — por qué un detector puede parecer bueno sólo por la distancia al sitio activo
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